以免疫治療為代表的創(chuàng)新治療方案重塑了肺癌診療格局，給越來越多肺癌患者帶來了全新希望。國產(chǎn)免疫檢查點抑制劑替雷利珠單抗作為免疫治療時代的代表藥物，在肺癌領(lǐng)域廣泛布局，彰顯了硬核實力，為患者帶來了切實獲益。本報特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周生余教授，總結(jié)30余年來肺癌診療變化，解讀免疫治療循證證據(jù)，暢談未來肺癌診療探索之路。本文整理訪談精粹，以饗讀者。

　　周生余 教授

　　主任醫(yī)師，腫瘤學(xué)博士

　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

　　北京癌癥防治學(xué)會淋巴瘤免疫治療專委會主任委員

　　廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會淋巴瘤分會副主任委員

　　北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會血液腫瘤專委會副主任委員

　　中國抗癌協(xié)會靶向治療專業(yè)委員會委員

　　中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會委員

　　中國醫(yī)藥教育協(xié)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常委

　　中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會國際教育培訓(xùn)分會常委

　　中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤化療專業(yè)委員會常委

　　中國人體健康科技促進(jìn)會鼻咽癌專業(yè)委員會常委

　　北京腫瘤病理精準(zhǔn)診斷淋巴造血分會常委

　　北京腫瘤防治研究會腫瘤微環(huán)境分委會常委

　　見證肺癌診療發(fā)展30年，

　　從步履維艱到“靶免齊飛”

　　肺癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，已造成了我國乃至全球沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占比85%，但我國NSCLC患者5年生存率僅約15%，臨床診療水平亟待進(jìn)一步提高。

　　自上世紀(jì)90年代從事腫瘤診療工作至今，周生余教授已有30余年從業(yè)經(jīng)歷，對于腫瘤診療的發(fā)展感受頗深。最初非選擇性化療時代治療策略有限，僅有外科手術(shù)、放療、化療，從內(nèi)科角度而言，可選用的藥物屈指可數(shù)，腫瘤診療舉步維艱。隨后，靶向治療時代為驅(qū)動基因陽性患者帶來了希望之光，晚期患者的5年生存率也已超35%。免疫治療時代緊隨其后，免疫或免疫+方案改善了驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的生存，尤其是PD-L1陽性患者，5年生存率已達(dá)30%以上。

　　回顧近30余年的肺癌診療發(fā)展史，從病理組織學(xué)、基因診斷學(xué)的精準(zhǔn)分類，到“靶免齊飛”的格局，形成了化療、靶向治療、免疫治療的肺癌治療“三駕馬車”，實現(xiàn)了慢病化的肺癌全程管理，豐富的策略選擇為肺癌患者帶來了最前沿、最科學(xué)和最精準(zhǔn)的治療。

　　臨床研究突飛猛進(jìn)，

　　中國智慧帶來全球獲益

　　惡性腫瘤治療的發(fā)展與臨床研究的進(jìn)展息息相關(guān)。肺癌的臨床研究位居前茅，既為治療選擇提供了明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也為研發(fā)藥物和患者之間架起了一座橋梁，使不同分型、不同分期的患者均有藥物選擇并得到更大獲益。希望隨著臨床研究的不斷發(fā)展，真正實現(xiàn)每例患者均有藥可醫(yī)，從而延長生存期，改善生活質(zhì)量。

　　在藥物研發(fā)的浪潮下，民族企業(yè)已樹立了以患者為中心的研發(fā)理念，在肺癌領(lǐng)域開展了諸多開創(chuàng)性的研發(fā)工作。通過科學(xué)的臨床研究，取得了充分的循證證據(jù)，繼而被納入相應(yīng)的指南推薦，為我國肺癌患者帶來了臨床獲益。未來仍需各方共同努力，進(jìn)一步推動創(chuàng)新性的臨床研究設(shè)計，在世界舞臺發(fā)出“中國好聲音”，全面提升我國乃至全世界的肺癌診療水平。

　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院是國內(nèi)最早的國家抗腫瘤新藥臨床試驗基地之一，也是國內(nèi)最大的腫瘤臨床研究中心之一，引領(lǐng)了我國抗腫瘤新藥研究的發(fā)展。醫(yī)院在肺癌領(lǐng)域也開展了諸多研究，覆蓋化療、靶向治療、免疫治療藥物。在孫燕院士、石遠(yuǎn)凱教授、王潔教授等專家的帶領(lǐng)下，醫(yī)院腫瘤領(lǐng)域的藥物研發(fā)工作開展得如火如荼，并獲得了如國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎等諸多榮譽(yù)。

　　以患者為中心是臨床研究的宗旨。首先，目前的臨床研究具有嚴(yán)格藏靈骨泰的獲批流程，往往能夠使患者獲益。其次，臨床試驗的設(shè)計非常重要，需要多學(xué)科專家共同參與，比如統(tǒng)計學(xué)上的合理性，可能影響到研究的成��；也要在GCP的指導(dǎo)下開展研究，以保證臨床研究的科學(xué)性、倫理性、真實性和可行性。最后，創(chuàng)新精神不可或缺，并要具備研究轉(zhuǎn)化臨床的思維，盡量通過研究找準(zhǔn)目標(biāo)人群，在驗證有效性的同時關(guān)注安全性。

　　結(jié)構(gòu)決定功能，

　　國藥替雷利珠單抗成果豐碩

　　在肺癌領(lǐng)域尤其是NSCLC中，開展了眾多免疫治療研究，改變了臨床實踐。作為國產(chǎn)原研免疫藥物的典型代表，替雷利珠單抗具有獨特的分子結(jié)構(gòu)，在NSCLC領(lǐng)域全線布局，碩果累累。

　　結(jié)構(gòu)決定功能，首先，替雷利珠單抗的Fc段改造去除了與FcγR的結(jié)合能力，進(jìn)而消除了抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP效應(yīng)），避免T細(xì)胞數(shù)量減少而影響抗腫瘤療效；其次，其抗體Fab段與PD-1結(jié)合位點面大，更能徹底阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，且PD-1上解離的速率慢，與PD-1的親和力更高。研究證實，替雷利珠單抗的IC50、EC50值達(dá)到同類藥物最低范圍，炎性因子釋放強(qiáng)，促進(jìn)T細(xì)胞活化，抗腫瘤活性強(qiáng)。

　　NSCLC臨床研究方面，第一，RATIONALE 307研究探索了替雷利珠單抗一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療較化療組疾病進(jìn)展（PD）風(fēng)險顯著降低52%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）延長至7.6個月，客觀緩解率（ORR）也高達(dá)75%。RATIONALE 304為一線治療晚期非鱗狀NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，相較于化療組，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組PD風(fēng)險顯著降低44%（研究者評估），mPFS延長至9.7個月，ORR達(dá)57.4%，較化療提升55%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）較化療組提升42%。此外，比較替雷利珠單抗聯(lián)合化療和化療一線治療廣泛期SCLC的RATIONALE 312研究也正在積極開展。

　　第二，替雷利珠單抗在二/三線治療的研究也取得佳績。RATIONALE 藏靈骨泰正品旗艦店 303研究發(fā)現(xiàn)，替雷利珠單抗單藥治療晚期二/三線NSCLC的中位總生存期（OS）達(dá)17.2個月，較化療組顯著降低死亡風(fēng)險36%；mPFS達(dá)4.1個月，顯著降低PD風(fēng)險36%，緩解患者比例提升至化療組的3倍以上，中位DoR提升至化療組的2倍以上。

　　第三，替雷利珠單抗在NSCLC的圍手術(shù)期治療這一熱點領(lǐng)域也未缺席。RATIONALE 315即替雷利珠單抗聯(lián)合化療對照化療用于NSCLC圍術(shù)期（新輔助/輔助）的研究，主要終點為獨立中心病理實驗室盲審評估的主要病理緩解率（MPR）、獨立盲態(tài)中心審閱評估的無事件生存期（EFS）。非常期待后續(xù)的研究能再下一城，使得不同分型、不同分期的肺癌患者均能獲得國產(chǎn)優(yōu)秀藥物替雷利珠單抗帶來的生存獲益。

　　兼顧療效及安全性，

　　實現(xiàn)免疫治療最大獲益

　　免疫治療落地實踐，首先要嚴(yán)格遵循相關(guān)指南推薦和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使得患者在規(guī)范化治療體系的指導(dǎo)下取得最大獲益。其次，根據(jù)患者的具體病情比如基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)特點、實驗室和影像學(xué)檢查等，進(jìn)行綜合分析，做到個體化診療。再次，患者的風(fēng)險評估和基礎(chǔ)評估也很重要，密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)，保持良好的醫(yī)患溝通，這亦有利于提高患者的依從性。免疫治療通常需要持續(xù)1~2年，不良反應(yīng)的出現(xiàn)可早亦可晚，需要全程管理做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，最大程度降低不良反應(yīng)對患者生命安全的威脅。最后，不同免疫藥物的不良反應(yīng)疾病譜也存在差異，因而要了解每個藥物的特點，尤其注意免疫相關(guān)的肺炎、心肌炎、肝炎、垂體炎等。綜上而言，免疫治療確實是一種非常有利的武器，在使用的同時也打破了患者機(jī)體內(nèi)的免疫平衡，所以臨床醫(yī)生一定要重視免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，令患者獲得既有效又安全的治療。

　　免疫治療在不同人群的獲益可能有所差異。第一，通過生物標(biāo)志物篩選獲益人群，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫治療。目前這方面的研究還在探索中，已有的研究結(jié)果顯示，對于PD-L1高表達(dá)人群，可能免疫單藥就能夠取得良好療效；而對于PD-L1低表達(dá)人群，免疫聯(lián)合治療也能夠達(dá)到良好效果。此外，基因、免疫微環(huán)境等諸多因素都可能對免疫治療療效產(chǎn)生影響，生物標(biāo)志物仍有未知的探索空間。第藏靈骨泰功效二，免疫聯(lián)合化療、放療、靶向治療等豐富的免疫+治療方案有望完善聯(lián)合治療策略，擴(kuò)大免疫治療獲益人群。免疫聯(lián)合化療方案已在多項研究中取得了階段性成果，免疫聯(lián)合靶向方案仍需深入探索。

　　肺癌診療任重道遠(yuǎn)，

　　期待更多研究開花結(jié)果

　　未來，在肺癌的診療方面還需在以下兩方面聚力。診斷方面，精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療的重要前提。此外，無創(chuàng)液體活檢也是目前的探索熱點，如果這種新型診斷方法能夠落地臨床，即可實現(xiàn)患者更小的損傷，更好的就醫(yī)體驗。

　　治療方面，首先，除開展針對限定人群的臨床研究，周生余教授更期待真實世界研究的廣泛開展，進(jìn)而彌補(bǔ)臨床研究缺失人群的相關(guān)數(shù)據(jù)，比如高齡患者、腦轉(zhuǎn)移患者等。第二，關(guān)于新輔助聯(lián)合治療方案的探索是重要的方向，由于DFS和EFS的時間過長，尋找OS的替代終點亦是需要努力的方向。第三，小細(xì)胞肺癌（SCLC）異質(zhì)性高，其治療需要總結(jié)既往研究失敗經(jīng)驗，探索合理的包括腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移人群不同的治療策略。第四，對于驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者，在迭代EGFR-TKI耐藥后，如何將患者腫瘤從“冷腫瘤”轉(zhuǎn)向“熱腫瘤”，進(jìn)而提升免疫治療反應(yīng)，探索免疫聯(lián)合靶向+化療對于EGFR-TKI治療失敗的NSCLC后線治療價值，分析聯(lián)合治療機(jī)制，精準(zhǔn)定位治療時機(jī)，期待更多臨床研究開花結(jié)果，為免疫+治療策略提供更多依據(jù)。

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